Diagnostik, Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne

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Prof. Dr. med. Dr. phil. Stefan Evers
Chefarzt der Neurologischen Klinik II
Krankenhaus Lindenbrunn
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Klinisches Bild der Migräne
Die Migräne ist eine idiopathische Erkrankung, die mit einer Prävalenz von ca. 10% (5% der männlichen und 15% der weiblichen Bevölkerung) weitgehend unabhängig vom ethnischem und sozialen Hintergrund in der ganzen Welt auftritt. Gesichert ist eine genetische Veranlagung, die für einige besondere Formen der Migräne bereits bis hin zum Mutationsdefekt identifiziert ist. Auf Grundlage dieser Veranlagung kommt es durch Trigger zu Attacken, bei denen Kopfschmerzen im Vordergrund stehen, die immer auch von vegetativen Symptomen begleitet sind und bei Einigen (ca. 10% der Fälle) auch mit fokalneurologischen Symptomen einhergehen (sogenannte Aura). Migräne ist insofern eine lebenslange Erkrankung, die aber den Schwerpunkt ihrer Manifestation zwischen dem 25. und dem 45. Lebensjahr hat.

Für die Diagnose der Migräne gibt es international verbindliche Kriterien, die von der International Headache Society 2004 in revidierter Fassung veröffentlicht worden sind. Auf Grundlage dieser Kriterien können über 95% aller Migränepatienten standardisiert korrekt diagnostiziert werden. Außerdem haben die Kriterien zu einer einheitlichen Sprachregelung und einer Vereinheitlichung der Forschung geführt. Die Kriterien für eine Migräne ohne Aura sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die Diagnose einer typischen Migräne ohne Aura kann ausschließlich auf Grundlage einer ausführlichen Anamnese in Verbindung mit einer allgemeinmedizinischen und einer neurologischen körperlichen Untersuchung gestellt werden. Für eine genauere Differentialdiagnose und für den Therapieverlauf ist das Führen eines Kopfschmerzkalenders sinnvoll. Bei atypischer Anamnese sowie bei einer Migräne mit Aura ist wenigstens eine fachärztlich-neurologische Untersuchung erforderlich. Bei einer typischen visuellen Aura reicht diese Untersuchung zur Diagnose aus, sonst sollte einmalig eine cerebrale Bildgebung mittels MRT erfolgen. Apparative Diagnostik zum Nachweis einer Migräne existiert nicht.

 

Prinzipien der Therapie
In der modernen Migränetherapie kommen Methoden der medikamentösen Akuttherapie sowie der medikamentösen und nicht-medikamentösen Prophylaxe zur Anwendung. Während in den letzten 15 Jahren durch die Entwicklung von selektiven Serotonin-1B/D-Rezeptoragonisten (den sogenannten Triptanen) ein wesentlicher Fortschritt in der Kupierung akuter Migräneattacken erzielt werden konnte, stützt sich die Prophylaxe weiterhin auf empirische Beobachtungen über die Wirksamkeit verschiedener Medikamente und anderer Maßnahmen. Die Deutsche Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) publiziert regelmäßig evidenzbasierte Therapieempfehlungen zur Behandlung der Migräne (zuletzt im Jahr 2008).

 

Therapie der Migräneattacke (vgl. Tabelle 2)
Akute Migräneattacken, die leicht- bis mittelgradig in ihrer Schmerzintensität sind, sollten in erster Linie mit peripher wirksamen Analgetika bzw. nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) behandelt werden. Ca. 10 Minuten vor der Einnahme der Analgetika sollten Antiemetika zur Bekämpfung der Übelkeit und zur Steigerung der Resorptionsfähigkeit eingenommen werden. Hier werden Metoclopramid und Domperidon empfohlen. Anschließend sollte die hochdosierte und frühzeitige Gabe des Analgetikums erfolgen. Empfohlen werden Acetylsalicylsäure (ASS), Paracetamol, Ibuprofen, Diclofenac, Metamizol und Naproxen. Außerdem gibt es mehrere positive Studien für den Einsatz der Kombination aus ASS, Paracetamol und Coffein. Es gibt bis heute keine Erkenntnisse darüber, welche dieser Substanzen am sinnvollsten eingesetzt wird. In der konkreten Empfehlung für einen Patienten sollte man sich neben der subjektiven Wirksamkeit und Präferenz durch den Patienten auch an dem Nebenwirkungsprofil und den Applikationsmöglichkeiten (z.B. rektal, Brausetabletten, Kautablette) der einzelnen Substanzen orientieren.

Wenn die sog. peripheren Analgetika nicht wirksam sind oder wenn es sich um schwere Migräneattacken handelt (und das ist bei ca. einem Drittel der Migränepatienten der Fall) ist der nächste Schritt die Gabe eines Triptans, ergotaminhaltige Substanzen werden nicht mehr empfohlen und sind auch kaum noch verfügbar Nur bei lang andauernden Attacken in niedriger Frequenz ist die Gabe von 1 bis 2 mg Ergotamintartrat vertretbar. Kontraindikationen gegen Triptane und Ergotamine sind manifeste Herz-Kreislauf-Erkrankungen, auch in der Vorgeschichte.

Die Wahl des Triptans zur Behandlung schwerer Migräneattacken richtet sich nach der Applikationsform (oral, nasal, rektal oder s.c.; Schmelztablette) und nach den Erfahrungen des Patienten, weniger nach den pharmakologischen Eigenschaften der jeweiligen Substanz. Die Ähnlichkeiten der Triptane in Bezug auf gute Wirksamkeit und geringe Nebenwirkungen überwiegen die Unterschiede in ihrer Pharmakologie bei weitem. In Deutschland sind 7 Triptane auf dem Markt. Dies sind in der Reihenfolge ihrer Zulassung: Sumatriptan (Imigranâ, zahlreiche Generika), Zolmitriptan (AscoTopâ), Naratriptan (Naramigâ, Formigranâ), Rizatriptan (Maxaltâ), Almotriptan (Almogranâ), Eletriptan (Relpaxâ), Frovatriptan (Allegroâ). Prinzipiell dürfen Triptane nicht an mehr als 10 Tagen im Monat eingenommen werden. Naratriptan und Frovatriptan unterscheiden sich von den übrigen Triptanen durch einen etwas verzögerten Wirksamkeitseintritt, durch eine etwas geringere Wirksamkeit, aber auch durch eine längere Wirksamkeitsdauer. Sie sind daher für leichtere, aber länger andauernde Attacken oder für Attacken mit einer häufigen Wiederkehr geeignet. Die übrigen Triptane sind sich in ihrer Wirksamkeit so ähnlich, dass keine sichere Empfehlung für die erste Wahl gegeben werden kann. Eine Ausnahme stellt nur das subkutane Sumatriptan dar, welches mit Abstand am wirksamsten ist, aber auch eine hohe Wiederkehrrate der Kopfschmerzen aufweist. Es gibt Patienten, die auf bestimmte Triptane besser ansprechen als auf andere, so dass es sinnvoll sein kann, bei Versagen eines Triptans dennoch andere auszuprobieren.

Wenn im ärztlichen Notdienst eine Attackenbehandlung erfolgen muss, sollten initial 10 mg Metoclopramid i.v. gegeben werden gefolgt von 500 bis 1.000 mg Lysin-ASS oder 6 mg Sumatriptan s.c.. Alternativ können auch 1.000 mg Metamizol i.v. gegeben werden, dies muss mit großer Vorsicht wegen der Gefahr eines Schocks appliziert werden. Opioide sind nicht oder nur sehr schlecht wirksam. Steroide (z.B. Prednisolon 100 mg) und Benzodiazepine können im Status migränosus (d.h. Migräneattacken, die länger als drei Tage andauern) hilfreich sein.

 

Medikamentöse Prophylaxe der Migräne
Bei einer Attackenfrequenz von mehr als drei Attacken pro Monat oder bei weniger Attacken, die aber mit der Akutmedikation nicht ausreichend beherrscht werden können (z.B. keine befriedigende Schmerzkupierung möglich oder sehr lange Aura mit ausgeprägten neurologischen Ausfallsymptomen) ist eine medikamentöse Prophylaxe der Migräne indiziert. Hierfür stehen mehrere Substanzen zur Verfügung. Prinzipiell sollte die prophylaktische Medikation wenigstens über drei Monate in ausreichender Dosierung genommen werden, bevor beurteilt werden kann, ob sie wirklich wirksam ist; der Therapieverlauf ist durch einen Kopfschmerzkalender zu dokumentieren. Die meisten Substanzen müssen einschleichend dosiert werden, dies ist bei der Beurteilung des Therapieverlaufs zu berücksichtigen. Als Erfolg wird eine Senkung der Attackenfrequenz um mindestens 50% gewertet. Oft führt eine medikamentöse Prophylaxe auch zu einer verringerten Intensität der Attacken, so dass diese dann befriedigend mit der normalen Akutmedikation kupiert werden kann. Außerdem beugt eine Prophylaxe auch der Entstehung eines medikamentös induzierten Dauerkopfschmerzes vor. Auf die Mittel der ersten Wahl zur Migräneprophylaxe sprechen bis zu 70% aller Betroffenen an. Es kann daher notwendig sein, mehrere Substanzen auszuprobieren, bevor ein geeignetes Medikament zur Prophylaxe gefunden wird.

Mittel der ersten Wahl sind Betablocker, Flunarizin, Valproat und Topiramat. Propranolol und Metoprolol sind bei den Betablockern am besten erforscht, sie sollten mit einem abendlichen Schwerpunkt gegeben werden, bei vielen Patienten genügt eine einmalige Dosis am Tag (in retardierter Form). Das Hauptproblem der Betablocker ist, dass sie bei bestimmten Bedingungen wie arterielle Hypotonie, Bradykardie oder Asthma bronchiale nicht gegeben werden dürfen. Die Patienten beklagen am häufigsten eine Zunahme von Müdigkeit, Gewichtszunahme und seltener Schlafstörungen (Alpträume, fraktionierter Schlaf). Ebenfalls Mittel der ersten Wahl ist Flunarizin, das nicht die kardiovaskulären und pulmonalen Kontraindikationen aufweist wie die Betablocker. Allerdings treten neben den für die Betablocker typischen Nebenwirkungen noch in seltenen Fällen Depressionen oder extrapyramidale Bewegungsstörungen auf. In jüngerer Zeit sind Antiepileptika in den Mittelpunkt des klinischen Forschungsinteresses gerückt. Valproat und Topiramat sind in ihrer Wirksamkeit mit den Betablockern und Flunarizin vergleichbar. Da keine kardiovaskulären oder psychiatrischen Kontraindikationen für diese Substanzen existieren, können sie breit eingesetzt werden. Limitierend sind neben den typischen Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme (Valproat) oder Gewichtsabnahme (Topiramat), Müdigkeit und Tremor die selten auftretenden Leberenzymerhöhungen und die dermatologischen Probleme (allergisches Exanthem, Haarausfall) bei Valproat und Kribbelparästhesien sowie kognitive Störungen bis hin zur Wesensänderung bei Topiramat.

Für weitere Substanzen liegen weniger kontrollierte Studien vor oder ist die Wirksamkeit nicht so ausgeprägt wie bei den zuvor genannten. Diese Substanzen sollten daher nur eingesetzt werden, wenn die Mittel der ersten Wahl nicht wirksam gewesen sind oder wenn gegen alle Kontraindikationen vorliegen. Zu diesen Substanzen der zweiten Wahl gehören u.a. Amitriptylin, Venlafaxin, Naproxen, ASS. Weiterhin gibt es Substanzen, deren Stellenwert nicht sicher geklärt ist, für die es jedoch wenigstens eine positive kontrollierte Studie gibt. Hierzu gehört Magnesium, welches wahrscheinlich eine prophylaktische Wirksamkeit bei leichteren Formen der Migräne hat und gut während der Schwangerschaft eingesetzt werden kann, wenn eine Prophylaxe dann notwendig sein sollte. Weiterhin gehören hierzu Riboflavin, welches allerdings in sehr hohen täglichen Dosen (400 mg) eingenommen werden muss, Pestwurz (Petadolex) und Coenzym Q10. Eine Übersicht über die verschiedenen Substanzen zur Migräneprophylaxe gibt Tabelle 3.

Noch erwähnt werden soll die Möglichkeit einer Kurzzeitprophylaxe der menstruellen Migräneattacken entweder mit einem NSAR (am besten Naproxen in einer Dosis von 2 x 500 mg gegeben ab dem 4. Tag vor dem erwarteten Beginn der Menstruation bis zum 3. Tag danach) oder mit einem Hormonpflaster (100 µg Östradiol).

 

Nicht-medikamentöse Prophylaxe
Von besonderer Bedeutung für viele Patienten sind die nicht-medikamentösen Verfahren zur Migräneprophylaxe. Dazu gehört zum einen das Vermeiden von Triggerfaktoren (z.B. kein abrupter Kohlenhydratentzug, regelmäßiger Schlaf-Wach-Rhythmus, regelmäßiger Koffeinkonsum). Zum anderen gibt es einige Verfahren, die in kontrollierten Studien ihre Wirksamkeit zur Migräneprophylaxe belegt haben oder für die Metaanalysen von mehreren Studien eine Wirksamkeit nahelegen. Eine positive Evidenz gibt es dabei für die progressive Muskelrelaxation nach Jacobson, Biofeedbackverfahren wie z.B. das Vasokonstriktionstraining, die kognitive Verhaltenstherapie und Sporttherapie (Ausdauerbelastung). Höchste Wirksamkeit wird mit der Kombination solcher Verfahren erzielt (insbesondere Kombination von Biofeedback und Muskelrelaxation). Noch nicht geklärt ist der Stellenwert der Akupunktur (die jüngeren Studien zeigen hier eine hohe Wirksamkeit, jedoch keinen Unterschied zwischen traditioneller chinesischer Akupunktur und einer Scheinakupunktur). Unwirksam in kontrollierten Studien ist die Homöopathie.

 

Literatur
Evers S, May A, Fritsche G, Kropp P, Lampl C, Limmroth V, Malzacher V, Sandor P, Straube A, Diener HC. Akuttherapie und Prophylaxe der Migräne. Leitlinie der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie. Nervenheilkunde 2008; 27: 933-949

Headache Classification Committee. The international classification of headache disorders, 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24 Suppl 1: 1-160

Tabelle 1: Kriterien der International Headache Society für Migräne

A. Mindestens 5 Attacken, welche die Bedingungen B-D erfüllen.
B. Kopfschmerzattacken, die (unbehandelt oder erfolglos behandelt) 4-72 Stunden anhalten.
C. Der Kopfschmerz weist mindestens zwei der folgenden Charakteristika auf:
1. einseitige Lokalisation
2. pulsierender Charakter
3. mittlere bis starke Schmerzintensität
4. Verstärkung durch körperliche Routineaktivitäten (z.B. Gehen oder Treppensteigen) oder führt zu deren Vermeidung
D. Während des Kopfschmerzes besteht mindestens eines:
1. Übelkeit und/oder Erbrechen
2. Photophobie und Phonophobie
E. Nicht auf eine andere Erkrankung zurückzuführen.

Tabelle 2: Medikamente zur Therapie akuter Migräneattacken.

Initial
Metoclopramid 10-20 mg oral, rektal
Domperidon 20-30 mg oral

10 Minuten später
Acetylsalicylsäure 1.000 mg oral
Paracetamol 1.000 mg oral, rektal
Ibuprofen 400-600 mg oral
Naproxen 500-1.000 mg oral
Diclofenac 50-100 mg
Metamizol 1.000 mg
ASS 500 mg + Paracetamol 400 mg + Coffein 100 mg oral

oder
Sumatriptan 50-100 mg oral, 25 mg rektal, 10-20 mg nasal
Zolmitriptan 2,5-5 mg oral, 5 mg nasal
Rizatriptan 10 mg oral (5 mg bei gleichzeitiger Propranololgabe)
Naratriptan 2,5 mg oral
Almotriptan 12,5 mg oral
Eletriptan 20-80 mg oral
Frovatriptan 2,5 mg oral

im Notfall
Lysin-Acetylsalicylsäure 1.000 mg i.v.
Sumatriptan 6 mg s.c.
Metamizol 1.000 mg i.v.
Metoclopramid 10 mg i.v.
Prednisolon 100 mg i.v.; Dexamethason 10 mg

Tabelle 3: Medikamente für die Prophylaxe der Migräne (tägliche Dosis).

Substanzen der ersten Wahl:
Metoprolol (50-200 mg)
Propranolol (40-240 mg)
Flunarizin (5-10 mg)
Valproat (600-1.800 mg)
Topiramat (25-100 mg)

Substanzen der zweiten Wahl:
Amitriptylin (50-150 mg)
Venlafaxin (75-150 mg)
Gabapentin (bis 2400 mg)
Acetylsalicylsäure (300 mg)
Naproxen (500-1.000 mg)
Pestwurz (150 mg)
Magnesium (600 mg)
Vitamin B2 (400 mg)